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David Moreno Pérez

Director del Plan Estratégico de Vacunas de Andalucía. Pediatra infectólogo del Hospital Materno-Infantil de Málaga


Introducción

El VRS sigue siendo el agente responsable de la mayor proporción de las infecciones respiratorias en la infancia a nivel mundial, según la OMS más del 60%. Se ha estimado que solo en el año 2015, hubo en el mundo más de 3 millones de hospitalizaciones y más de 50 mil muertes por esta causa en niños pequeños.

Es la causa del 70% de las hospitalizaciones por bronquiolitis en nuestro medio. En lactantes, en Estados Unidos, produce mayor impacto que la gripe: 10 veces más mortalidad, 16 veces más ingresos hospitalarios, y 5 veces más atenciones médicas.

El mayor riesgo de complicaciones se da cuando la infección se adquiere en los primeros 5-6 meses de vida, siendo bastante más residual a partir de esa edad. Aunque la prematuridad, la displasia broncopulmonar y las cardiopatías cianosantes son factores de riesgo bien identificados de bronquiolitis grave por VRS en los primeros 1-2 años de vida, la realidad es que el 98% de los casos de bronquiolitis que precisan hospitalización y el 75% de los que acaban ingresando en UCIP se dan en lactantes sin patologías de base.

La infección por VRS es por tanto un importante perturbador sanitario y social, desde diciembre a marzo aproximadamente, causando colapsos en atención primaria, urgencias, en plantas de hospitalización y UCIPs, durante esos meses. Esta infección viral continúa sin tratamiento específico, solo existe tratamiento de soporte, de tipo respiratorio.

En adultos, sobre todo mayores de 65 años, y sobre todo si hay comorbilidades, también está ya identificado como una infección con importantes consecuencias, con una tasa de ataque anual del 10%, siendo responsable del 15% de las neumonías, y del 10% de las hospitalizaciones.

Es obvia, por tanto, la necesidad de encontrar una adecuada estrategia preventiva. Hasta el momento, aparte de las medidas higiénicas, solo el uso de un anticuerpo monoclonal (palivizumab) ha mostrado cierto beneficio, aunque en población de riesgo y con muchas limitaciones. La llegada de moléculas más potentes, como el nirsevimab, abre una puerta crucial en este campo, por lo que es importante conocer y analizar los resultados de los primeros ensayos clínicos que se están publicando.

Medidas terapéuticas y preventivas frente a VRS

Existen diferentes medidas en desarrollo para la prevención y el tratamiento de la infección por VRS, tanto en lactantes y niños pequeños, como en adultos y embarazadas.

Destacan los antivirales, los anticuerpos monoclonales y las vacunas.

En los primeros meses de vida, debido a la necesidad de una potente capacidad preventiva desde los primeros días de vida, las medidas más atractivas son la vacunación de la embarazada y la administración de anticuerpos monoclonales nada más nacer.

La vacunación de la embarazada prometía buenos resultados, pero la vacuna de proteína prefusión de Novavax, en un ensayo clínico con más de ocho mil embarazadas incluidas, presentó unos resultados moderados, con un 39,4% (IC95%: 5,3-61,2%) de eficacia para la prevención de bronquiolitis que precisaban atención médica y un 44,4% (19,6-61,5%) para las hospitalizaciones. Estos resultados paralizaron el desarrollo de esta vacuna por parte de Novavax. Existe otra vacuna en desarrollo también basada en la proteína F en estado prefusión para embarazadas, de Pfizer.

El palivizumab es un anticuerpo monoclonal, contra el sitio II del VRS, disponible desde hace ya 25 años, se emplea en época de bronquiolitis, con una administración mensual de 5 dosis, por vía intramuscular, con una efectividad moderada y un alto precio, por lo que se emplea solamente en grandes prematuros (en Estados Unidos por debajo de 29 semanas), o aquellos con displasia broncopulmonar o cardiopatía cianosante.

Desde entonces, se han desarrollado otros anticuerpos monoclonales, dirigidos a sitios con mayor potencia neutralizante del VRS, para mejorar su efectividad, o con una vida media plasmática más prolongada, para disminuir la necesidad de inyecciones repetidas. El sitio 0 es el que más potencia presenta, seguido de V, III, IV, II y I. Motavizumab no resultó eficaz. Posteriormente, se diseñaron Suptavumab (contra el sitio V), Nirsevimab (contra el sitio 0) y la molécula MK-1654 (contra el sitio IV). En 2017, la empresa Regeneron anunció que paralizaba el desarrollo de la molécula Suptavumab. MK-1654 (de Merck) es un anticuerpo de vida media prolongada, actualmente en una fase precoz de desarrollo. El anticuerpo Nirsevimab es el que se encuentra en la fase más avanzada de desarrollo, ya que ha finalizado los ensayos en fase III en lactantes prematuros y a término, y las agencias ya están evaluando los resultados.

Desarrollo clínico de Nirsevimab

Nirsevimab es un anticuerpo monoclonal frente al sitio 0 del VRS, con actividad contra VRS-A y VRS-B, con una potencia 100 veces superior a palivizumab. Gracias a la tecnología YTE, Los niveles plasmáticos duran hasta 5 meses, por lo que es preciso solo una administración única, por vía intramuscular, justo antes o durante la temporada de VRS.

Los tres ensayos clínicos llevados a cabo en lactantes prematuros y a término ya han finalizado y han sido publicados recientemente en la prestigiosa revista New England Journal of Medicine entre 2020 y 2022.

El primer ensayo clínico se realizó con 1.453 prematuros sanos de entre 29 y 35 semanas de gestación, en centros tanto del hemisferio norte como sur. Ninguno de los prematuros incluidos cumplía los criterios para recibir palivizumab, salvando así esta barrera ética. En este ensayo aleatorizado, por cada 2 lactantes que recibían nirsevimab, uno recibía placebo. En este ensayo, se observó que nirsevimab reducía un 78,4% (IC95%: 51,9-90,3%) el riesgo de hospitalización y un 70,1% (IC95%: 52,3-81,2%) el riesgo de bronquiolitis que precisara atención médica. No se produjeron diferencias en cuanto a otras infecciones diferentes a VRS en ambos grupos, ni se apreciaron diferencias de seguridad.

Posteriormente, se llevó a cabo el ensayo clínico MELODY, con lactantes sanos a término o con prematuridad tardía (de 35 semanas o más de gestación). El 14% de los seleccionados eran prematuros. En este ensayo aleatorizado, de nuevo, por cada 2 lactantes que recibían nirsevimab, uno recibía placebo. En este ensayo, se observó que nirsevimab reducía un 62,1% (IC95%:-8,6-86,8%) el riesgo de hospitalización y un 74,5% (IC95%: 49,6-87,1%) el riesgo de bronquiolitis que precisara atención médica en los 150 días posteriores a su administración. Este estudio tuvo que pararse cuando aun se estaban reclutando lactantes por el inicio de la pandemia COVID-19, porque con las medidas de seguridad se bloqueó la circulación de la infección VRS. Por este motivo, se decidió fusionar los datos de este estudio con el de prematuros de 29-35 semanas, observándose una eficacia del 77,3% (IC95%: 50,3-89,7%) (p<0,0002). Los datos de seguridad son muy similares a los de palivizumab.

Después de un estudio con resultados esperanzadores de un nuevo anticuerpo de vida media más prolongada (nirsevimab) en prematuros de entre 29 y 34 + 6/7 SG3, se efectuó este estudio en prematuros tardíos y neonatos a término.

Conclusiones

La llegada del anticuerpo monoclonal Nirsevimab, prevista para 1-2 años si la evaluación de las agencias reguladoras es positiva, constituiría un verdadero cambio de paradigma en el control de la infección por VRS. La posibilidad de emplearlo en todos o en un gran parte de los lactantes a término y pretérmino, no solo en grandes prematuros, podría conseguir disminuir notablemente los efectos que todos los años causa esta infección, reduciendo significativamente la presión sanitaria en atención primaria y hospitalaria. Su aplicación, idealmente, justo antes o durante la época epidémica de VRS, podría ser llevada a cabo en las plantas de maternidad, como se estuvo haciendo durante aproximadamente 25 años, hasta 2016, con la vacunación frente a la hepatitis B. Una de las dudas sería que hacer con los lactantes nacidos durante los meses siguientes a marzo, si inmunizarlos a todos o no, y donde, si en maternidad o en atención primaria más cerca de la llegada de la época epidémica, en octubre, por ejemplo. Son aspectos pendientes que se deberá discutir y valorar adecuadamente con todos los actores implicados. El análisis económico deberá acompañar a toda esta toma de decisiones.

Para un siguiente momento quedará la posible llegada de vacunas frente a VRS, para su empleo en lactantes o durante el embarazo, que complementaría de alguna forma el uso de anticuerpos monoclonales, como el nirsevimab, en lactantes.

Con unas medidas u otras, probablemente varias estrategias complementarias, el objetivo final seguirá siendo el mismo: evitar al máximo la morbimortalidad de la infección por VRS en la infancia.

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