Elisa M. Barrios González1, Inmaculada García Cobaleda I. 2, Ana Portela Liste3, Cristina Ontoria Betancort3, Francisco Martínez Bugallo2

1 Consultorio local de Playa San Juan. Guía de Isora. Gerencia de Atención Primaria, Tenerife
2 Unidad de Diagnóstico y Asesoramiento Genético. Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Universitario Ntra. Sra. de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife
3 Unidad de Endocrinología Pediátrica. Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Ntra. Sra. de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife

Elisa María Barrios González

Dirección postal: C/ Era Rompida 19ª. Chirche. Guía de Isora. 38688. Tenerife.
TLF: 922866522/652347925
Correo electrónico: eli.barrios.g@gmail.com

Resumen

Introducción. Tanto el síndrome de deleción 22q11.2 como el síndrome de Prader-Willi son síndromes polimalformativos complejos, de origen genético, poco prevalentes. Que dos hermanos los presenten supone una situación muy inusual, siendo en este caso la causa de la asociación una traslocación equilibrada en el padre.

Casos clínicos. En el cariotipo paterno se observa una traslocación recíproca entre el brazo largo de uno de los cromosomas del par 15 y el brazo largo de uno de los cromosomas del par 22, con fórmula cromosómica 46,XY,t(15;22)(q13;q11.2), localizándose los puntos de rotura en los loci 15q11.2-q13 (Prader-Willi) y  22q11.2 (DiGeorge). El cariotipo del primer hijo muestra la ausencia de uno de los cromosomas del par 22 y la existencia de un cromosoma derivado del cromosoma 15 formado a partir de una traslocación entre el brazo largo del cromosoma 15 y el brazo largo del cromosoma 22 de origen paterno. En sangre por FISH se observa una sola señal del gen TUPLE1 (locus 22q11.2) deleción asociada al síndrome de DiGeorge. El cariotipo del segundo hijo mostró la ausencia de uno de los cromosomas 15 y la existencia de un cromosoma derivado del cromosoma 22. La técnica FISH detectó una deleción heterocigota en 15q11,2-q13, región crítica del síndrome de Prader-Willi.

Conclusión. Nuevas técnicas de diagnóstico genético han permitido dar explicación a muchas asociaciones clínicas. Han demostrado que tanto la región de los brazos largos del cromosoma 15 comprendida entre las citobandas q11 y q13 como la región 22q11.2. contienen secuencias low-copy repeat que les confiere una gran inestabilidad, y pueden dar lugar a traslocaciones.

Palabras clave: Deleción, DiGeorge, síndrome 22q11.2, síndrome de Prader-Willi, traslocación

Summary

Introduction. Both 22q11.2 deletion syndrome and Prader-Willi syndrome are complex polymalformative syndromes, of genetic origin, not very prevalent. That two brothers present them is a very unusual situation, in this case the cause of the association being a balanced translocation in the father.

Patients. In the paternal karyotype, a reciprocal translocation is observed between the long arm of one of the chromosomes of pair 15 and the long arm of one of the chromosomes of pair 22, with chromosomal formula 46, XY, t (15; 22) (q13; q11.2) locating the break points at loci 15q11.2-q13 (Prader-Willi syndrome) and 22q11.2 (DiGeorge). The karyotype of the first child shows the absence of one of the chromosomes of pair 22 and the existence of a chromosome derived from chromosome 15 formed from a translocation between the long arm of chromosome 15 and the long arm of chromosome 22 of paternal origin. In FISH blood, a single signal of the TUPLE1 gene (locus 22q11.2) deletion associated with DiGeorge syndrome is observed.

The karyotype of the second child showed the absence of one of chromosomes 15 and the existence of a chromosome derived from chromosome 22. The FISH technique detected a heterozygous deletion in 15q11,2-q13, the critical region of the Prader-Willi syndrome.

 Conclusion. New genetic diagnostic techniques have made it possible to explain many clinical associations. They have shown that both the region of the long arms of chromosome 15 between cytobands q11 and q13 and the region 22q11.2. they contain low-copy repeat sequences that give them great instability, and can lead to translocations.

Keywords: Deletion, DiGeorge syndrome, 22q11.2 syndrome, Prader-Willi syndrome, translocation

Introducción

Tanto el síndrome de deleción 22q11.2  o síndrome de DiGeorge (SDG) como el síndrome de Prader-Willi (SPW) son síndromes polimalformativos complejos, de origen genético, poco prevalentes en la población general. El hecho de que dos hermanos los presenten supone una situación muy inusual, siendo en este caso la causa de la asociación una traslocación equilibrada en el padre de las dos regiones genómicas implicadas en ellos, situadas en los cromosomas 22 (región 22q11.2) y cromosoma 15 (región q11-q13) respectivamente.

Caso clínico 1

Recién nacido a término hijo de madre con diabetes gestacional, cesárea electiva a las 38 semanas, no precisa reanimación al nacimiento. presenta de peso y longitud adecuadas para su edad gestacional.

En las primeras horas de vida, presenta síntomas de insuficiencia cardíaca, por lo que precisa ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatales, iniciándose tratamiento con digital y furosemida. Se realiza radiografía tórax, objetivándose cardiomegalia, por lo que se solicita ecografía cardíaca en la que evidencia truncus arterioso tipo I, comunicación interventricular no restrictiva e insuficiencia moderada de la válvula truncal.

A las 48 horas de vida realiza episodio de hipertonía de las cuatro extremidades, detectándose hipocalcemia severa (calcio 5,8 mg, IdR: 8,4-10,8mg/dl), administrándose calcio endovenoso y posteriormente calcitriol oral.

En el estudio etiológico posterior se objetivan unos niveles de PTHi reducidos (7,8 pg/mL), por lo que se diagnostica de hipoparatiroidismo.

Ante la presencia de hipoparatiroidismo y cardiopatía, así como rasgos fenotípicos peculiares, se establece la sospecha diagnóstica de SDG, solicitándose estudio genético al ECEMC (Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas), donde empleando la técnica de hibridación ‘in situ’ fluorescente (FISH) con la sonda para el locus D22S25 (región 22q11.2) se puso de manifiesto una microdeleción en dicha región.

A los dos meses de edad (70 días de vida) es derivado al Hospital Materno-Infantil de Gran Canaria para intervención quirúrgica cardiaca, que se realiza sin incidencias.

En los días posteriores, realiza un status convulsivo secundario a hipomagnesemia e hipocalcemia.

Tras ser dado de alta a los dos meses y medio de edad, continúa seguimiento multidisciplinar en diversas especialidades, por las comorbilidades asociadas a su patología.

Al nacimiento es valorado en el Servicio de Hematología, descartándose inmunodeficiencia. Desde los primeros años de infancia presentar desarrollo del lenguaje y discapacidad intelectual, en seguimiento en las consultas de Neurología Pediátrica y Logopedia.

En cuanto a su cardiopatía, precisa tratamiento con antiagregantes y ha sido reintervenido en dos ocasiones por problemas con el material protésico.

Presenta talla baja y obesidad, por lo que está en seguimiento por Endocrinología, no siendo candidato a hormona de crecimiento (GH) por no objetivarse déficit de la misma. Además, se mantiene tratamiento desde el nacimiento con carbonato cálcico y calcitriol por hipoparatiroidismo primario, hipocalcemia e hipovitaminosis D.

Además, presenta psoriasis, en seguimiento por Dermatología, en tratamiento con metotrexate y corticoide tópico, habiendo precisado ingreso por brote severo de la enfermedad, secundario a hipocalcemia.

Síndrome 22q11.2

Este síndrome, descrito por primera vez en 1968 1, es causado por una microdeleción en el brazo largo de cromosoma 22 con una prevalencia estimada de 1:6.000 en raza caucásica, asiática y afroamericana y 1: 3.800 en latinos.

Presenta una penetrancia completa en la mayoría de los individuos, pero con gran variabilidad fenotípica, por lo que la presentación clínica es muy variable, existiendo más de 180 rasgos clínicos descritos2.

A continuación, se describen los más característicos y frecuentes3:

  • Malformaciones cardíacas (defectos conotruncales principalmente): defectos del septo ventricular, tetralogía de Fallot, interrupción del arco aórtico y truncus arterioso.
  • Malformaciones secundarias a la afectación del tercer y cuarto arcos branquiales: hipoplasia o aplasia de paratiroides, anomalías del paladar (incompetencia velofaríngea, paladar hendido submucoso, úvula bífida…) que originan problemas en el habla.
  • Malformaciones laríngeas, traqueales y esofágicas: anillos vasculares, laringo-traqueomalacia y estenosis subglótica.
  • Inmunodeficiencia secundaria a hipoplasia del timo (presente en un 80% de los afectos): principalmente por déficit de células T.
  • Rasgos faciales característicos: hipertelorismo, fisuras palpebrales cortas, micrognatia, raiz nasal ancha y prominente, filtrum corto y poco modelado, boca pequeña en la etapa neonatal. Suelen presentar orejas bajas y rotadas posteriormente, con hélices superiores poco desarrolladas y aumento del diámetro anteroposterior, dando un aspecto de oreja redondeada4.
  • Problemas gastrointestinales: reflujo nasofaríngeo, reflujo gastroesofágico, trastornos de la motilidad esofágica y estreñimiento con o sin anomalías estructurales (ano imperforado, atresia esofágica, atresia yeyunal, malrotación intestinal o enfermedad de Hirschsprung), bazo accesorio, hernia diafragmática, hernia umbilical y hernia inguinal.
  • Sistema nervioso central: hipotonía, microcefalia, polimicrogiria y convulsiones idiopáticas o secundarias a hipocalcemia. Además, en general, suelen presentar dificultades en diversas áreas del aprendizaje.
  • Problemas oftalmológicos: vasos retinianos tortuosos, ptosis, embriotoxón posterior, esclerocornea, coloboma, cataratas, anoftalmia o estrabismo.
  • Déficit auditivo: de origen neurológico o de conducción.
  • Problemas renales y/o del sistema genitourinario.
  • Alteraciones esqueléticas y/o retraso del crecimiento.
  • Aumento del riesgo de enfermedades autoinmunes: artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Graves y vitíligo.
  • Trastornos neurocognitivos, de conducta y psiquiátricos: dificultades en diversas áreas del aprendizaje, así como mayor incidencia de trastorno del espectro autista, déficit de atención e hiperactividad, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, entre otros. En general, el coeficiente intelectual está por debajo de la media5,6.

Dado que las diversas manifestaciones descritas pueden aparecer en mayor o menor número en los pacientes afectos, con gran variabilidad fenotípica, tras la sospecha clínica el diagnóstico definitivo se establece a través del estudio genético.

Actualmente se sabe que el síndrome 22q11.2 engloba los fenotipos previamente conocidos como SDG y síndrome velocardiofacial entre otros. Así, se reserva el término SDG para aquellos individuos con alta sospecha clínica, pero en los que no se ha podido confirmar mediante estudio genético.

El diagnóstico lo establece la identificación de una deleción heterocigota en el cromosoma 22q11.2. El 85% de los individuos tienen una deleción de 2.54Mb como lo describen estudios de microarray cromosómicos, aproximadamente n las coordenadas chr22: 18,912,231-21,465,672 del genoma de referencia (NCBI Build GRCh37/hg), aunque históricamente la deleción se ha descrito como de 3Mb3.

Aproximadamente en el 15% de los casos restantes, el SDG está causado por deleciones conocidas como atípicas: 2% deleción de 2Mb, 5% deleción de 1.5Mb y 5% de deleciones menores.  Un pequeño porcentaje (<1%) de los individuos con sospecha clínica de SDG presenta un reordenamiento cromosómico (translocación, por ejemplo) entre el cromosoma 22 y otro autosoma7.

Las técnicas genéticas utilizadas para el diagnóstico son principalmente dos:

  1. Array-CGH (Hibridación Genómica Comparada). El array es una técnica de biología molecular que permite diagnosticar cambios en el número de copias de ADN de una muestra comparándolo con ADN de referencia.  Detecta pérdidas o ganancias de material genético (deleciones y duplicaciones). Actualmente son las técnicas que más se han desarrollado y su uso permite detectar deleciones de pequeño tamaño.
  2. Análisis de deleciones seleccionadas: FISH o hibridación fluorescente in situ es una técnica citogenética de marcaje de cromosomas mediante la cual éstos son hibridados con sondas que emiten fluorescencia y permiten la visualización, distinción y estudio de los cromosomas así como de las anomalías que puedan presentar. Técnica de elección en el momento en que este paciente fue estudiado.

Alrededor de un 90% de los pacientes parecen presentar deleciones de novo. El estudio de los progenitores de los pacientes portadores de la microdeleción demuestra que existe un 10% de casos en que la madre o el padre son portadores de la deleción como consecuencia de reordenamientos cromosómicos y en estos casos tienen un 50% de probabilidades de tener un nuevo hijo afecto, pudiéndose detectar la microdeleción prenatalmente, por medio de biopsia de vellosidades coriónicas y amniocentesis.

Algunos pacientes con la microdeleción no presentan ninguna de las características mayores del síndrome, y sólo muestran signos o síntomas aislados que difícilmente podrían sugerir el síndrome 22q11.2. Todo esto sugiere que familias con problemas aparentemente inconexos, por ejemplo, alteraciones inmunológicas y voz nasal en un miembro y cardiopatía congénita en otro, podrían estar segregando la microdeleción. Por todo ello es apropiado estudiar a los hermanos y padres de un individuo en orden a clarificar cuanto antes que miembros de la familia se podrían beneficiar de seguimiento médico8.

Estudio genético

Cuando el primer hijo contaba cinco años de edad la madre tiene una nueva gestación, motivo por el cual la Unidad de Ecografía Fetal la deriva a la Unidad de Genética para asesoramiento. En ese momento se estudia genéticamente a ambos padres y de nuevo al primer hijo. En el cariotipo paterno se observa una traslocación recíproca entre el brazo largo de uno de los cromosomas del par 15 y el brazo largo de uno de los cromosomas del par 22, con fórmula cromosómica  46,XY,t(15;22)(q13;q11.2) localizándose los puntos de rotura en los loci 15q11.2-q13 (SPW) y  22q11.2 (SDG). En el estudio mediante FISH paterno se descartan deleciones en las regiones críticas de los síndromes de ambos síndromes. El cariotipo y FISH maternos muestran resultados dentro de la normalidad. A la vista de este resultado en el cariotipo paterno   se les asesora sobre las posibles repercusiones en este nuevo embarazo, y se les recomienda diagnóstico prenatal en líquido amniótico pero la pareja declina realizarlo.

En cuanto al cariotipo del paciente, motivo del caso clínico, se demuestra un desequilibrio genético debido a la ausencia de uno de los cromosomas del par 22 y la existencia de un cromosoma derivado del cromosoma 15 formado a partir de una translocación entre el brazo largo del cromosoma 15 y el brazo largo del cromosoma 22 de origen paterno con fórmula cromosómica: 46,XY,+der(15)t(15;22)(q13;q11.2)pat,-22.

El resultado del cariotipo se confirma realizando la técnica de FISH mediante sondas específicas de las regiones críticas de los SDG y SPW (figuras 1-3).

Caso clínico 2

Cesárea electiva a las 38+5 semanas por cesárea previa. Apgar 6/9. Precisa presión positiva intermitente al nacimiento. Antropometría: Peso: 3330 g (p 50) Longitud: 51,5 cm (p > 95) Perímetro cefálico: 36,5 cm (p >95).

A la exploración física destaca fenotipo peculiar consistente en: frente estrecha, microstomía, hoyuelo preauricular izquierdo. Encías melladas y asimétricas.  Manos y pies pequeños. Linfedema de dorso de manos, pies y piernas.

Neurológico: Hipotonía global moderada/severa. Reflejos osteotendinosos simétricos pero débiles. Reflejo de moro ausente. Succión no óptima.

Estudio genético

El cariotipo de la paciente mostró un desequilibrio genético debido a la ausencia de uno de los cromosomas 15 y la existencia de un cromosoma derivado del cromosoma 22 formado a partir de una translocación entre el brazo largo del cromosoma 15 y el brazo largo del cromosoma 22 de origen paterno: 46,XX,+der(22)t(15;22)(q13;q11.2)pat,-15. La técnica FISH detectó una deleción heterocigota en 15q11,2-q13, región crítica del SPW, estableciéndose de esta manera el diagnóstico (figuras 4-6).

Evolución posterior

Al igual que su hermano, presenta diversas comorbilidades, realizándose seguimiento en varias consultas. Desde el punto de vista respiratorio, presenta síndrome de apnea-hipopnea del sueño (SHAOS) en tratamiento con presión positiva continua (CPAP) nocturna en domicilio, con mala adaptación al mismo lo que ha provocado abandono reciente de dicho tratamiento. Además, está diagnosticada de sibilante recurrente con índice predictivo de asma (IPA) positivo. Ingresa a los 6 años por neumonía bilateral con derrame pleural, presentando insuficiencia respiratoria aguda mixta, siendo ingresada en la unidad de cuidados intensivos pediátricos.

Presenta obesidad mórbida desde periodo de lactante, en seguimiento en consultas de Endocrinología y Nutrición, con mal control de la misma dada escasa adherencia a las recomendaciones dadas. Al igual que su hermano, también está en seguimiento por talla baja, no siendo candidata a tratamiento con GH en su caso por obesidad mórbida y apneas del sueño.

Así mismo, es llevada en consulta de Neurología, rehabilitación, fisioterapia, terapia ocupacional y logopedia por retraso psicomotor y del lenguaje, así como dificultades para la deambulación.

Además, ha sido intervenida de adenoamigdalectomía a los cuatro años de edad, por SHAOS y adenoamigdalitis de repetición. Se encuentra en seguimiento por Traumatología por escoliosis lumbar leve, sin tratamiento por ahora.

También se realiza seguimiento en consulta de Dermatología, en su caso por psoriasis invertida.

Síndrome de Prader-Willi

El SPW es una enfermedad genética multisistémica compleja que afecta a ambos géneros por igual, con una incidencia de entre 1:15.000 a 1:25.000 9.

Está originada por diferentes mecanismos genéticos que llevan a la pérdida o inactivación de los genes paternos de la región q11-q13 del cromosoma 15 10.  Esta región está sometida a un sistema de control de expresión genética denominado impronta genómica.

La impronta genómica consiste en un mecanismo epigenético que implica la inactivación de determinados genes en función de su origen parental. En el caso del cromosoma 15, esto significa que queda inactivado el cromosoma materno, por lo que resulta fundamental la integridad del paterno para obtener una adecuada función de los genes implicados.

Así, al existir una pérdida o inactivación del gen paterno, no se puede suplir la función con el gen materno, siendo ésta la causa de la enfermedad.

Existen diversas alteraciones genéticas que pueden dar lugar al síndrome:

  • Deleción paterna de la región 15q11-q13 (70-75%): pérdida de un fragmento de ADN del cromosoma 15 paterno. El riesgo de recurrencia es inferior al 1%.
  • Disomía uniparental materna (DUP) (25-30%): implica la herencia de dos cromosomas 15 de la madre y ninguno del padre. El riesgo de recurrencia es inferior al 1%.
  • Defecto de impronta (1-3%): se hereda un cromosoma 15 paterno con impronta materna, lo que impide la activación de los genes de la región 15q11-q13 paternos.
  • Reorganizaciones cromosómicas de la región 15q11-q13 (< 1%) 9.  Es el caso de nuestra paciente.

Manifestaciones clínicas

En este síndrome, las características clínicas se deben a la disfunción hipotalámica12,13, presentando en todos los casos hipotonía marcada al nacimiento, problemas de alimentación secundarios a la misma, lo que a su vez origina dificultad para una ganancia ponderal adecuada.

Posteriormente, presentan hiperfagia, la cual es causante de la obesidad. Sin un control adecuado de la alimentación, estos pacientes desarrollarán obesidad mórbida, pudiendo originar secundariamente diabetes mellitus, apnea obstructiva del sueño, y fallo cardiaco derecho.

Otras características clínicas consisten en: talla baja, problemas de lenguaje y alteraciones de la conducta, así como hipogonadismo hipogonadotropo.

Las características clínicas según grupos de edad, que nos deben hacer establecer el diagnóstico de sospecha, siendo necesaria su confirmación mediante estudio genético son:

  • Del nacimiento a los dos años: hipotonía y succión débil.
  • De los 2 a los 6 años: hipotonía con antecedente de succión débil, retraso global del desarrollo, talla baja y/o retraso del crecimiento con aumento ponderal.
  • De los 6 a los 12 años: lo previo además de hiperfagia, obsesión por la comida y obesidad.
  • De los 13 años a la vida adulta: deterioro cognitivo, hiperfagia, obsesión por la comida, obesidad, hipogonadismo hipogonadotrópico, alteraciones del comportamiento características como rabietas y conductas obsesivo-compulsivas14.

Protocolo diagnóstico

El diagnóstico depende de las técnicas disponibles en el laboratorio, lo recomendable es iniciar con el análisis de patrones de metilación para confirmar la ausencia de los genes con impronta paterna en la región 15q11-q13. Cuando solo se encuentra un patrón de metilación materno en ausencia del paterno, está hecho el diagnóstico, pero necesitamos otros test para conocer la causa concreta, lo que nos ayudará a asesorar sobre el riesgo de recurrencia15.

La siguiente prueba a realizar es el FISH, dado que el 70-75% de los casos son causados por deleción de la región 15q11-13, y esta técnica permite ponerla de manifiesto mediante sondas específicas de ADN marcadas con fluorocromos.

En los casos en los que la deleción no esté presente se realizará el análisis de microsatélites, lo que nos dirá si ambos cromosomas provienen de la madre y se diagnosticará de disomía uniparental materna y en caso de herencia biparental por exclusión llegaríamos al diagnóstico de un defecto de la impronta.

Conclusión

La explicación de que se presenten en dos hermanos dos síndromes polimalfomativos complejos tan diferentes ha sido la presencia en el padre de una traslocación equilibrada entre las regiones cromosómicas implicadas en los mismos.

El continuo desarrollo de las técnicas de diagnóstico genético ha permitido dar explicación a asociaciones que años atrás podríamos haber pensado que eran fortuitas. Dichas técnicas han demostrado que la región de los brazos largos del cromosoma 15 comprendida entre las citobandas q11 y q13 contiene secuencias duplicadas, al igual que otras zonas del genoma, como la región 22q11.2 2. La presencia de estas secuencias low-copy repeat en puntos de rotura recurrentes confieren una gran inestabilidad, y pueden dar lugar a una incorrecta recombinación meiótica16. Siendo más frecuentes las traslocaciones del cromosoma 22 con los cromosomas 13,14 y 15.

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