Introducción

Conocer a fondo las infecciones urinarias, los mecanismos implicados en su génesis, el papel del reflujo vesicoureteral, los exámenes complementarios prudentes a realizar, el tratamiento correcto a instaurar y el pronóstico a largo plazo de los pacientes afectos, es harto complejo. En PubMed se citan más de 15.000 artículos dedicados a las infecciones del tracto urinario en la infancia, lo que denota que no de trata de un tema zanjado en la actualidad.

Nos hemos propuesto revisar los artículos más importantes en la historia del conocimiento de las infecciones urinarias de la infancia, los trabajos que supusieron un adelanto en el conocimiento de su fisiopatología y sus complicaciones. En este primer artículo de la serie, nos vamos a ocupar de las bacterias.

Ennio Vivaldi, Ramzi Cotran, Donald Zang-will, Edward Kass, 1959. Se documenta la existencia de la infección urinaria ascendente en ausencia de reflujo u obstrucción.

En la Harvard Medical School de Boston, en 1959, se dio el primer paso en el conocimiento de la fisiopatología de las infecciones urinarias (IU). Vivaldi et al. demostraron que la multiplicación de bacterias Proteus vulgaris dentro de la vejiga puede conducir a una infección ascendente del tracto urinario por la propagación de bacterias en los uréteres y la invasión de los riñones. Unos años después demostraron que se podía producir una pielonefritis retrógrada en ratas usando anticuerpos fluorescentes investigando tanto con Escherichia coli como con Proteus mirabilis y Proteus vulgaris. En este último estudio, después de la inoculación intravesical de Proteus mirabilis se observó que «los organismos aparecieron en los riñones 24 a 48 horas después de la inyección vesical, que primero invadieron la pelvis y que la infección afectó la médula y la corteza renales por continuidad a través del intersticio y los túbulos. La infección fue generalmente bilateral pero desigual en ambos riñones. Los animales supervivientes desarrollaron pielonefritis crónica activa con persistencia de bacterias y de evidencia morfológica de pielonefritis durante al menos 13 meses después del inicio de la infección. La pielonefritis crónica también fue bilateral y desigual y se asoció con una cicatrización suficientemente extendida como para producir atrofia unilateral. La infección crónica se asociaba a menudo con uremia (insuficiencia renal). Los cálculos renales y vesicales estaban presentes en la mayoría de los animales con enfermedad crónica. Los anticuerpos fluorescentes indicaron que el antígeno bacteriano persistió en el parénquima renal después de la proliferación bacteriana inicial. Después de la etapa aguda, los cuerpos bacterianos reconocibles se limitaron a situarse en la pelvis y a algunos abscesos ocasionales; sin embargo, cantidades variables del antígeno bacteriano estuvieron presente en algunas cicatrices renales durante períodos de hasta 13 meses». Estos experimentos y otros condujeron al concepto de “pielonefritis crónica», termino muy usado en los años 60 del pasado siglo. Es difícil saber si el concepto de ese término incluía la persistencia de bacterias en el riñón, su asociación con cicatrices renales o ambas. En los años 70 dejó de usarse y se sustituyó por el de nefropatía de reflujo para señalar las lesiones crónicas residuales renales.

Hoy en día es sabido que en la mayoría de los casos de IU, los gérmenes de la flora intestinal del paciente penetran en el tracto urinario a través de la uretra. En condiciones normales, un pequeño número de bacterias alcanza la vejiga pero estos organismos pueden ser eliminados por el vaciamiento vesical y los mecanismos de defensa del huésped. Cuando existen alteraciones del flujo urinario o debido a la propia adherencia de los microorganismos, puede ocurrir que este mecanismo de lavado sea inefectivo. Como se verá a continuación, para causar síntomas la bacteria debe interactuar con el urotelio de forma que exista una respuesta inflamatoria. En el riñón, siguiendo a la respuesta inflamatoria inicial, existen factores bacterianos y del huésped que determinarán la formación o no de fibrosis y de cicatrices.

Richard Ellen, Ronald Gibbons, 1974. ¿Porque las infecciones urinarias son causadas más frecuentemente por Escherichia coli y, en cambio, los procesos faríngoamigdalares por Estreptococo pyogenes? La adherencia bacteriana.

¿Porque son más frecuentes las IU por Escherichia coli y las amigdalitis por Estreptococo? En Boston (Forsyth Dental Center), en 1974, Ellen y Gibbons dieron un paso importantísimo en el conocimiento de la adhesión bacteriana y de los tropismos de distintas bacterias por distintos tejidos.

Cuando se expusieron diversos tejidos de rata a mezclas de una cepa virulenta de S. pyogenes y una cepa enteropatógena de E. coli, las proporciones relativas de las dos cepas patógenas recuperadas de las superficies mucosas difirieron según los sitios estudiados. Se encontró que las células de S. pyogenes se adhieren en proporciones más elevadas que las células de E. coli enteropatógenas a las superficies mucosas de la lengua de rata, mientras que en la vejiga urinaria, sus afinidades se revirtieron. Estos datos indicaban que la adherencia bacteriana está influenciada por la especificidad de las superficies bacterianas y epiteliales, y sugerían que la adhesión puede influir en los tropismos tisulares de las bacterias patógenas. Poco después, al menos en el campo de las IU, pronto vendría el reconocimiento de los receptores celulares específicos para algún componente sito en la superficie de las bacterias.

Catharina Svanborg Edén, Hans Hansson, 1978. Las fimbrias de Escherichia coli son los mediadores de su adherencia a las células epiteliales del tracto urinario humano.

¿Por medio de que partículas se adhieren las bacterias al urotelio? Catharina Svan-borg Edén y Hans Hansson de la Universidad de Göteborg, Suecia, sugirieron en 1978 que las fimbrias de la bacteria Escherichia coli son las responsables de la capacidad de las bacterias para unirse a las células uroepiteliales humanas. El calentamiento que distorsionaba las fimbrias así como el lavado con centrifugación repetida causaron una disminución paralela de su capacidad de adhesión.

Catharina Svanborg Edén, Hakon Leffler, 1980. Los glucoesfingolípidos existentes en las células epiteliales del tracto urinario humano son los receptores a los que se adhieren las fimbrias de la superficie bacteriana.

De nuevo, Catharina Svanborg Edén y Hakon Leffler (Universidad de Göteborg), sugirieron que los glucoesfingolípidos existentes en las células epiteliales del tracto urinario humano debían ser los receptores a los que se adhieren las fimbrias que existen en la superficie bacteriana. El mismo Grupo poco después, demostró que la mayoría de las cepas de E. coli patógenas (81%) se unían al receptor glucoesfingolípido globotetraosilceramida, presente así mismo en los hematíes. Se identificaron varios tipos de receptores si bien la mayoría eran glucolipidos conteniendo digalactósidos.

La similitud entre los hematíes y las células del urotelio se afianzó al descubrir una proteína común, característica del grupo sanguíneo P, a la que se adherían las fimbrias a las que se denominaron, por ello, fimbrias-P. Pues bien, la presencia de cepas de E. coli con fimbrias-P era mucho más notable en los casos de pielonefritis aguda (91%) que en los de cistitis (19%) o de bacteriuria asintomática (14%). A continuación, se supo que las fimbrias-P intervienen en la aglutinación manosa-resistente de los eritrocitos humanos (MRHA) y que otras fimbrias, las tipo 1, participan en la aglutinación

manosa-sensible (MSHA). Éstas, las tipo 1 son expresadas tanto por cepas de E. coli uropatógenas como por comensales no infectivos. En 31 de 41 adultos (75,6%) con cistitis, se evidenció la presencia de anticuerpos contra las fimbrias tipo 1 y únicamente en 6 de 18 (33,3%) anticuerpos contra las fimbrias-P11. A la inversa, Johnson et al. confirmaron que casi el 100% de las bacterias aisladas que causan sepsis de origen urinario expresan las fimbrias-P12.

Estos estudios demostraron que la magnitud de la infección o la colonización del urotelio depende, además de los factores de susceptibilidad del huésped, de la capacidad infectiva (virulencia) de las cepas implicadas.

Korhonen et al. demostraron en 1986 que los sitios de adhesion de las fimbrias estaban presentes además del urotelio de la vejiga en elementos epiteliales del riñón como el polo apical de las células tubulares proximales y distales, en el lado apical y en el citoplasma de los ductos colectores, así como en el endotelio vascular en todo el riñón y en el epitelio parietal de los glomérulos. Estos sitios identificados de unión sugieren un posible mecanismo patogénico para la invasión de bacterias con

fimbrias-P en el parénquima renal, así como para su posterior propagación en el sistema circulatorio.

Frederik Lindberg, Bjorn Lund et al., 1986. Las fimbrias se unen a sus receptores por medio de la adhesina PapG situada en el extremo de las mismas.

Un paso adelante en el tema se proporcionó cuando se demostró que las fimbrias-P son portadoras de una adhesina específica que se conecta a sus receptores específicos del urotelio [Gal(α1-4)Gal-specific papG adhesin] y es esencial en la patogenia de la infección renal humana. Así, se comprobó que la cepa DS17 de E. coli causante de pielonefritis expresa fimbriasP. En cambio, la cepa mutante DS17-8, que expresa fimbrias-P aunque con una delección en el gen papG, era incapaz de adherirse al tejido renal. Más tarde, se descubrió que las fimbrias-P son codificadas por un grupo de 11 genes (pap gene cluster), entre ellos el gen papG ya mencionado.

La cepa de E. coli 83972 fue aislada, originalmente, a partir de la orina de una niña que había sido portadora de una bacteriuria asintomática durante tres años. Recientemente, se ha caracterizado que esa cepa presenta mutaciones en el foc gene cluster que codifica las fimbrias F1C por lo que no son expresadas y las bacterias no pueden adherirse al urotelio.

Lars Hagberg, Alexander Poltorak, Catharina Svanborg Edén et al., 1984-1998. Se descubre un receptor que es fundamental en el inicio del desencadenamiento de la respuesta del organismo ante la infección bacteriana. Toll-like receptor.

En 1984, Lars Hagberg, Catharina Svan-borg Edén (Universidad de Göteborg), y varios miembros de los Departamentos de Microbiologia de la Baylor School of Medicine (Houston, Texas) y de la Universidad de Alabama, describieron un grupo de ratones que eran incapaces de eliminar las bacterias introducidas en su vejiga, comportándose como portadores asintomáticos con ausencia de respuesta de los neutrófilos. Unos años después, se comprobó que estos ratones eran portadores de mutaciones en el gen que codifica el Toll-like receptor 4 (TLR4). En efecto, cuando las adhesinas presentes en las fimbrias de las bacterias se unen a sus receptores del urotelio, son detectadas por el sistema inmune natural por medio de los “receptores de reconocimiento de patrones” denominados Toll-like receptors (TLRs). Las bacterias Escherichia coli son reconocidas por varios TLRs como TLR 1, 2, 4, 5, 6 (en humanos y ratones) y 11 (en ratones).

Los receptores TLR se localizan en la superficie celular o dentro de organelas como los fagosomas, donde detectan algunos ligandos microbianos tales como la flagelina (TLR5) y ciertos lipopolisacáridos (TLR4) y lipopéptidos bacterianos (TLR1/2/6). Después de la activación, los TLR favorecen la aparición de determinadas vías de señalización tales como la activación de los factores de transcripción NF-kB (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas) e IRF3 (interferon regulatory transcription factor)  promoviendo la activación en el núcleo celular de los genes que codifican la producción de citocinas, especialmente, la CXCL-8 (interleucina-8 o IL-8). Ésta, se une a sus receptores específicos CXCR1 and CXCR2 existentes en los neutrófilos (conocidos, también, como IL-8RA y IL-8RB), de tal modo que los neutrófilos migran desde los vasos sanguíneos hacia la vejiga o los riñones en respuesta a la señal inducida por interleucina-8; al llegar a su destino, los neutrófilos se unen, fagocitan y eliminan las bacterias. Diversos estudios clínicos han demostrado la presencia de interleucina-8 en la orina de individuos con infecciones urinarias agudas sintomáticas. Los ratones con defectos en el receptor de IL-8, mIL-8Rh (homologo de CXCR1 y CXCR2 en humanos) son más susceptibles a padecer infecciones urinarias y tienen más riesgo de formar cicatrices renales. Además de interleucina-8, otras citocinas son secretadas por las células epiteliales e inducen la migración de los neutrófilos; entre ellas se encuentran CXCL-5 (ENA-78 o epithelial cell-derived neutrophil-activating protein-78) y CXCL-6 (GCP2 o granulocyte chemotactic protein 2) que, del mismo modo, se unen a CXCR1/2. En este sentido, en niños propensos a padecer pielonefritis agudas, se ha descrito una expresión reducida, con respecto a los controles, del receptor de la citocina IL8. Recientemente, se han descrito, asimismo, polimorfismos de esta citocina y de su receptor que están presentes en niños que han padecido pielonefritis aguda (DMSA positivo) al contrario de lo que se observa en aquellos niños con gammagrafía normal (DMSA negativo).

En definitiva, cada vez parece más claro que existe una susceptibilidad genética para padecer pielonefritis aguda. Podríamos decir con una frase de an- dar por casa que «no tiene pielonefritis (especialmente, de repetición) quien quiere sino quien puede».

Es preciso recordar, además, que el urotelio intenta frenar la infección secretando péptidos antimicrobianos como la cathelicidina y las defensinas. Se considera que los péptidos antimicrobianos humanos constituyen la primera línea de la defensa inmune innata contra los patógenos invasores en los organismos multicelulares procariotas.

Bryndís Ragnarsdóttir, Thomas R. Hawn, Per Klemm, Catharina Svanborg Edén et al., 2006-2010. No todas las bacterias presentes en el tracto urinario son patógenas. Genética molecular de la bacteriuria asintomática.

Las bacteriurias asintomáticas pueden tener un doble origen. Por un lado, unas características particulares bacterianas y, por otro, como ya se ha indicado, alteraciones en el sistema de los receptores de reconocimiento bacteriano (TLR4). En 2006, Per Klemm, miembro del Centro de Microbiología Biomédica de la Universidad Técnica de Dinamarca y otros componentes de las Universidades de Queens-land (Brisbane, Australia) y de Lund (Suecia), demostraron que la cepa de E. coli 83972, bacteria que es capaz de colonizar la vejiga urinaria humana sin inducir una respuesta inmune, era portadora de mutaciones en genes que codifican las fimbrias tipo 1 y P41. El mismo año, ese mismo autor y sus colaboradores caracterizaron en esa cepa mutaciones en el foc gene cluster que codifica las fimbrias F1C que no son expresadas y las bacterias no pueden adherirse al urotelio.

Por otra parte, en niños con bacteriuria asintomática, se ha comprobado tanto una expresión reducida de TLR4 como la existencia de ciertas variaciones genéticas en el promotor del gen que codifica TLR4 que reducen su expresión. Además, se ha descrito que ciertos polimorfismos presentes en los genes que codifican tanto los TLR2 como los receptores específicos de los neutrófilos CXCR1, favorecen la aparición de bacteriuria asintomática.

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