COLESTASIS EN EL NIÑO

 

 

 

L.PEÑA QUINTANA,JC RAMOS VARELA,*H.ARMAS RAMOS.

 

 

 

 

 

UNIDAD DE GASTROENTEROLOGÍA Y NUTRICIÓN PEDIÁTRICA.

*HUC TENERIFE,

HOSPITAL UNIVERSITARIO MATERNO-INFANTIL LAS PALMAS DE GRAN CANARIA

 

 

 

 

   La colestasis se define como un trastorno en la formación-excreción de la bilis que provoca retención de sus componentes en hígado y sangre. La colestasis en el niño casi siempre denota una alteración hepática, que puede ser secundaria a múltiples procesos (Tabla I). Sin embargo, la Atresia de Vías Biliares Extrahepática (AVBEH), el déficit de Alfa 1 Antitripsina, el Síndrome de Alagille y la Colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC)  son las causas mas frecuentes en nuestro medio. Nos referiremos principalmente a las dos últimas entidades así como a los trastornos primarios de la síntesis de ácidos biliares, en donde más progresos recientes han existido, sobre todo en el campo de la genética.

   El neonato y particularmente el prematuro tiene mayor predisposición a la colestasis, ya que en esta etapa de la vida los ácidos biliares tienen menor síntesis, menor captación, menor excreción y menor resorción ileal.

   El cuadro clínico se manifiesta con ictericia en mayor o menor grado, coluria y heces despigmentadas. Evolutivamente (a partir del 4º-5º mes) y dependiendo de la patología de base, puede aparecer prurito en ocasiones muy severo.

Evaluación   La piedra angular, sobre todo en el período neonatal, es la evaluación de la permeabilidad de la vía biliar extrahepática para diferenciar entre una colestasis extra o intrahepática y, por tanto, en un tratamiento médico o quirúrgico. La ecografía abdominal se puede realizar en la mayoría de los centros. La práctica de la gammagrafía con derivados del ácido iminodiacético nos supone de gran ayuda; de esta forma, la excreción al intestino nos descarta la AVBEH, aunque su no excreción no la confirma. Una muestra histológica de hígado en manos de un patólogo experto es de una importancia capital. En las PFIC es aconsejable la microscopía electrónica para diferenciar las distintas variedades.  En otras situaciones el diagnóstico no es fácil y se requiere o técnicas de Colangiografía Endoscópica Retrógrada (ERCP) si se tiene acceso o colangiografía mediante laparotomía. En la figura 1 se expone un algoritmo diagnóstico(1) y en la tabla 2 la evaluación stándard.

   En el diagnóstico diferencial es importante la valoración de la función hepatocelular.    

Las hepatopatías que asocian a la colestasis insuficiencia hepática, denotan generalmente un déficit enzimático (galactosemia, tirosinemia, fructosemia,...) o un cuadro infecciosos severo (sepsis,...). Existen una serie de datos clínicos que nos pueden guiar en el diagnóstico. De esta forma, la esplenomegalia nos puede indicar infección congénita, enfermedad de depósito o enfermedad hemolítica. Un bajo peso al nacimiento puede ser compatible con infección congénita o Síndrome de Alagille. Un aspecto demacrado aparece en la sepsis, tirosinemia, fructosemia o galactosemia. Exantema se aprecia en las infecciones congénitas, enfermedades de depósito, histiocitosis o trastornos metabólicos. Un peso al nacimiento normal, con hepatomegalia y heces acólicas de forma precoz y persistente nos sugiere AVBEH.

   Para la evaluación de los síndromes colestáticos genéticos nos podemos guiar por el algoritmo de la figura 2 (2).

SINDROME DE ALAGILLE  

   El Síndrome de Alagille (Displasia arterio-hepática o paucidad de vías biliares intrahepática sindrómica) es una enfermedad genética de carácter autosómico dominante con expresión variable, estimándose en 1/100.00 nacimientos (1), aunque probablemente está subestimada su presentación al ser diagnosticada en muchas ocasiones solamente los casos más severos. Con relativa frecuencia entre los padres del niño afecto se pueden encontrar manifestaciones leves del Síndrome de Alagille, que no han presentado sintomatología que requiriera atención médica. Es la causa mas frecuente de colestasis intrahepática familiar.

   Genética: La enfermedad se hereda con carácter autosómico dominante, con penetrancia completa pero con una alta variable expresión. El locus responsable se encuentra en el brazo corto del cromosoma 20, observándose en algunos pacientes una delección intersticial en esta área. Se estima entre un 15 –50% de nuevas mutaciones. Más recientemente, dos grupos independientes de investigadores (3,4) han descubierto una serie de mutaciones en el gen humano Jagged 1  como defecto básico del Síndrome de Alagille. El JAG1 es el homólogo humano del gen Jagged1 de las ratas, que codifica un ligando de Notch 1, que es uno de los 4 miembros de una familia de proteínas transmembranarias con factor de crecimiento epidérmico (EGF)-like. La expresión de Notch 1 y su ligando se relaciona con muchos de los órganos potencialmente afectados en el Síndrome de Alagille (corazón, riñón, hígado fetal). Las mutaciones conllevan proteínas inactivas, no pudiéndose compensar con la expresión del gen residual. Estos descubrimientos abren las puertas para el conocimiento de la función del gen JAG1 en el crecimiento y desarrollo de los ductos biliares, pudiendo ser relevante en niños que no presentan enfermedad hepática aparente, así como en la relación fenotipo-genotipo.   

   Clínica:   La entidad se caracteriza por una serie de manifestaciones consideradas como mayores: 1.- Paucidad (mas de la mitad de espacios porta sin ductus biliares) o ausencia de ductos biliares intrahepáticos en la biopsia hepática que se manifiesta como colestasis crónica. 2.-Facies peculiar (hipertelorismo, frente abombada, mentón prominente, ojos hundidos, nariz en silla o recta). 3.-Anomalías vertebrales (vértebras en mariposa). 4.-Embriotoxon ocular posterior. 5.-Cardiopatía congénita (principalmente estenosis arterial pulmonar periférica).

   Pueden existir otras anomalías, consideradas como menores: Xantomas secundarios a hipercolesterolemia. Malnutrición. Infecciones pulmonares recurrentes. Insuficiencia pancreática e hipotiroidismo. Anomalías vasculares (Enfermedad  de Moya Moya, alteraciones de los radicales venosos portales intrahepáticos, anomalías  vasculares cerebrales con riesgo de hemorragia intracraneal). Anomalías neurológicas (neuropatía periférica secundaria a déficit de Vitamina E). Hipogonadismo y pubertad retrasada. Retardo mental. Voz atiplada-ronca. Alteraciones renales (nefrolitiasis, defectos en la concentración, hipoplasia, duplicidad, quistes).

   Diagnóstico:   El diagnóstico se basará en la presencia de al menos 3 criterios mayores (Forma incompleta) o de 4  (Forma completa) (5). La facies típica puede no ser evidente en los primeros meses de vida y la colestasis se manifiesta en el 45% de los casos en los primeros 3 meses de vida, mientras que en el 75% restante se presentará entre los 4 meses y los 3 años de edad (5); típicamente la colestasis suele ser periódica con episodios intercurrentes de remisión. Evolutivamente (a partir del sexto mes) el 85% presentará prurito, que suele ser  persistente. En los primeros meses de vida puede no ser evidente la escasez ductular biliar y mostrar lesiones de colestasis intrafamiliar o hepatitis neonatal. Sería aconsejable realizar estudios para descartar posibles malformaciones vasculares cerebrales y advertir a la familia la posibilidad de poder presentarse evolutivamente una hemorragia cerebral.

   Evolución: En las primeras series   publicadas por Alagille (6) se sugería un relativo buen pronóstico con un 85% de supervivencia , refrendado por otras series como la de Deprettere (7) con un 75% de supervivencia aunque con más morbilidad entre los supervivientes. Sin embargo, en estas series se incluían los familiares de los afectos también con la enfermedad, que es conocido presentan formas menos severas de la enfermedad o incompletas y por tanto con mejor pronóstico. Así, se han descrito en supervivientes en la edad adulta, complicaciones como hepatocarcinoma, insuficiencia pancreática, insuficiencia hepatocelular y renal, hipotiroidismo y retraso mental (8). Otros autores como Hoffenberg (9), estudiando a los pacientes con la enfermedad en los cuales las manifestaciones comenzaron en la infancia y donde no se incluyen familiares, solo encuentra un 50% de supervivencia a la larga en pacientes que no recibieron trasplante hepático, indicando un peor pronóstico que en las series anteriores.

 En nuestra serie de 6 pacientes 1 falleció por hemorragia cerebral, 3 han requerido trasplante hepático con buena evolución y 2 se mantienen estables. Los hallazgos fueron: hipoplasia ductular con colestasis crónica (100%), facies peculiar (100%), retraso del crecimiento (100%), estenosis periférica de la arteria pulmonar (100%), vértebras en mariposa (66 %), embriotoxon posterior (33%), xantomas (33%).

 

COLESTASIS INTRAHEPÁTICA FAMILIAR PROGRESIVA

   La Colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC o Enfermedad de Byler, OMIM 211600) abarca un grupo heterogéneo de enfermedades con clínica similar; pero con mecanismos patológicos diferentes, de origen genético heredándose de forma autosómica recesiva.

   Fue descrita por primera vez en la Comunidad Amish, en los descendientes directos  de Jacob Byler y Nancy Kauffman (10), por lo que fue denominada como Enfermedad de Byler. Sin embargo, esta entidad también se ha descrito en otros grupos étnicos, en los cuales se denomina como Síndrome de Byler. Para simplificar la nomenclatura y debido a su heterogeneidad el término mas apropiado es el de  PFIC, ya que englobaría todas las variedades. Generalmente las PFIC asociadas con bajos niveles de GGT cursan con peor pronóstico (11).

   La clínica, bioquímica y datos histológicos diferencian al menos 3 subcategorías. En dos subtipos (PFIC 1, PFIC 2) las cifras de GGT son normales, mientras que en otro subtipo (PFIC 3) las cifras de GGT están elevadas. La diferenciación entre ellos, requiere evaluación del tejido hepático por microscopía óptica y electrónica, así como técnicas de genética molecular y estudio de los ácidos biliares. La nomenclatura de los Síndromes genéticos colestáticos se exponen en la tabla 3 (2).

PFIC 1:  La enfermedad se presenta en los primeros meses de vida con colestasis recurrente y/o progresiva, prurito intenso (a partir del 4%-6% mes de edad), hepatomegalia, malabsorción con déficits vitamínicos (osteopenia, raquitismo, diátesis hemorrágica, neuropatía periférica), afectación severa de la talla y malnutrición. El cuadro se puede asociar a diarreas intercurrentes inexplicables (no suelen responder al trasplante hepático), elevación de los electrolitos en sudor, insuficiencia pancreática y colelitiasis (12).

   Característicamente los niveles de GGT son normales, con niveles normales o bajos de Colesterol.

    La biopsia hepática en los estadíos iniciales demuestra colestasis intracanalicular, con evolución progresiva a fibrosis. Puede encontrase paucidad ductular. La microscopía electrónica la diferencia de otros subtipos en el hallazgo de un  característico aspecto granular biliar en la luz distendida de los canalículos biliares (“bilis de Byler”) (13).  La evolución es fatal en la primera década o primeros años de la segunda década de la vida, si no se realiza trasplante hepático, el cual cura la enfermedad hepática.

  Genética: Estudios genéticos han demostrado el locus para este subtipo en la región

19-cM de 18q21-q22 (14). Recientemente un adenosín trifosfato tipo-P (ATPasa), referido como FIC1, ha sido identificado y estar mutado en estos pacientes (15) La función exacta del gen FIC1 es desconocida en la actualidad. Los pacientes con Enfermedad o Síndrome de Byler que presentan defectos en este gen se consideran como FIC1. Es de interés el conocer que este gen se expresa en hígado, intestino y páncreas, pudiendo ser una enfermedad sistémica, que explicaría las alteraciones (diarrea, insuficiencia pancreática) que persisten aún realizado el trasplante hepático. Este locus es el mismo que el de la colestasis recurrente intrahepática benigna (BRIC, OMIM 243300) (16), sugiriéndose que las dos enfermedades están causadas por mutaciones en el mismo gen, con distinta expresividad clínica. La BRIC consiste en episodios recurrentes de colestasis con ictericia y prurito, con períodos de normalidad intercurrentes y sin daño hepático progresivo, lo que la diferencia de las PFIC; en esta entidad las cifras de GGT también se encuentran bajas o normales durante los episodios colestáticos.

   Los pacientes presentan ácidos biliares séricos elevados con bajos niveles en bilis, lo que sugiere defecto en la secreción o transporte canalicular de los ácidos biliares. La concentración de ácido quenodeoxicólico en la bilis es baja comparada con la bilis normal (17).  La severidad de la enfermedad hepática sugiere una acumulación intracelular de ácidos biliares (18).

PFIC 2 :  Las características clínicas son similares a PFIC1, aunque no se suele asociar insuficiencia pancreática o diarrea. En esta entidad las cifras de GGT también se encuentran bajas.

   La composición biliar es similar a PFIC1 con bajos niveles de ácido quenodeoxicólico.

   En la biopsia hepática, a diferencia de PFIC1, se puede apreciar inflamación similar a hepatitis neonatal con células gigantes, proliferación ductular y fibrosis. En la microscopía electrónica la apariencia de la bilis no presenta el aspecto de la “bilis de Byler”, sino se manifiesta en forma amorfa o filamentosa. La progresión de la lesión hepática parece ser más rápida que en PFIC1. 

Genética: El gen responsable ha sido localizado en el cromosoma 2q24  (19), habiéndose descrito varias mutaciones (20). Este gen codifica un transportador canalicular biliar conocido como SPGP, considerado como la  bomba exportadora de sales biliares (BSEP). Se ha observado ausencia de la proteína SPGP en pacientes con PFIC 2 (21).

PFIC 3: Este subtipo se caracteriza por unas cifras altas de GGT con proliferación ductular e infiltrados inflamatorios en las áreas portales. En estos pacientes la ictericia puede ser menos llamativa que el prurito.

   Genética: Una serie de mutaciones en el gen Resitencia-Multidroga 3 (mdr2 en ratas) es el defecto básico de la entidad. El gen MDR3 ha sido mapeado en 7q21. Estudios en ratas normales han revelado que la función de la proteína mdr2 es una fosfatidilcolina flipasa ATP-dependiente, que interviene en la excreción de fosfolípidos desde el hígado a la bilis. En estos pacientes los niveles de fosfolípidos biliares están extremadamente bajos, con ausencia de la proteína MDR3 (22). En ratas las alteraciones pueden ser debidas a efecto tóxico de los ácidos biliares sobre el epitelio biliar en ausencia de fosfolípidos biliares. Al ser los ácidos biliares humanos más hidrofóbicos que el de los roedores, es de suponer una enfermedad hepática más severa en la especie humana, que se manifiesta desde la infancia.

 

TRATAMIENTO  

   Como en todos los cuadros colestáticos se ha ensayado tratamiento con fenobarbital, rifampicina, colestiramina o colestipol, ácido ursodeoxicólico, fototerapia con radiación ultravioleta 3-10 minutos/día (prurito), carbamacepina, plasmaféresis,  y antihistamínicos, entre otros.

   Es de capital importancia el soporte nutricional con fórmulas adecuadas, así como la suplementación mineral y vitamínica con especial importancia en las liposolubles.

   Se ha ensayado, asimismo, la derivación biliar quirúrgica en PFIC (23,24) como terapia primaria y precoz en pacientes sin cirrosis, con buenos resultados.

   La mayoría de los pacientes con PFIC requerirán evolutivamente trasplante hepático dada la  progresión de la lesión hepática. En el Síndrome de Alagille debe reservarse para los pacientes con fallo hepático, retraso severo del crecimiento o prurito severo que no responde a tratamiento médico.

 

ALTERACIONES PRIMARIAS DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES

   Recientemente se han descrito una serie de errores innatos en la síntesis de ácidos biliares, de origen genético con carácter autosómico recesivo, que se manifiestan como colestasis. Se ha sugerido que estos trastornos pueden suponer el 2% - 5% de las enfermedades colestáticas idiopáticas de la infancia (25).

Deficiencia de 3 ¢-hidroxi-C27-esteroide deshidrogenasa / isomerasa 

   La enzima 3 ¢-hidroxi-C27-esteroide deshidrogenasa / isomerasa (3¢-HSD) es la segunda enzima en la síntesis de ácidos biliares.

   Su déficit se manifiesta con ictericia colestática (a veces de inicio en los primeros días de vida o posteriomente asemejándose a PFIC), hepatoesplenomegalia, heces grasientas y sin prurito (25).

   El mecanismo de la lesión hepática es desconocido en la actualidad, presuponiéndose toxicidad hepática por los metabolitos anómalos.

   En la bioquímica se observan niveles normales de GGT, niveles séricos bajos de colesterol , vitamina E y ácidos biliares.

   El diagnóstico se establece al detectar en orina por cromatografía especial, metabolitos específicos (ácidos biliares C24 con estructura 3 ¢-hidroxi-esteroide) secundarios al bloqueo enzimático.

   En los pacientes tratados con ácido quenodeoxicólico o ursodeoxicólico se logra la excreción biliar y, por tanto, la reversión de la enfermedad evitándose la cirrosis y descompensación hepática.

Deficiencia de @4-3-oxosteroide 5 ¢-reductasa

   La @4-3-oxosteroide 5¢-reductasa es una enzima citosólica que interviene en los primeros estadíos de conversión de colesterol en los ácidos biliares cólico y quenodeoxicólico.

  Los niños afectos pueden presentar colestasis severa y coagulopatía o sugerir hemocromatosis perinatal (1). Los ácidos biliares séricos se encuentran elevados.

  Los metabolitos anómalos producidos por el déficit enzimático pueden ser hepatotóxicos.  El tratamiento con ácido ursodeoxicólico y cólico es muy beneficioso en los pacientes sin sobrecarga de hierro.

   Se han descrito otros trastornos en las enzimas C 27-hidroxilasa y  24,25- Dihidroxi- colanoico. En la primera se aprecia xantomatosis cerebrotendinosa sin enfermedad hepática, mientras que en la segunda se ha constatado lesiones hepáticas compatible con hepatitis neonatal a células gigantes, colesterol sérico elevado, niveles de GGT normales y ácidos biliares séricos bajos, beneficiándose tras tratamiento con ácido quenodeoxicólico y cólico (1).

  En todos estos trastornos es de suma importancia el diagnóstico precoz, ya que generalmente la terapia precoz previene la lesión hepática.

  Las diferencias entre los distintos subtipos se expresan en la tabla 4 (1).

 

 

BIBLIOGRAFÍA

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8.      Schwarzenberg S, Grothe R, Sharp H, Snover D, Freese D. Long-term complications of arteriohepatic dysplasia. Am J Med 1992;93:171-175

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12.   Whitington PF, Freese DK, Alonso EM, Schwarzenberg SJ, Sharp HL. Clinical and Biochemical Finding in Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994;18:134-141

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20.   Strautnieks SS, Bull LN, Knisely AS et als. A gene encoding a liver-specific ABC transporter is mutated in progressive familial intrahepatic cholestasis. Nat Genetics 1998;20:233-238

21.   Jansen P, Hooiveld G, Jacquemin E et als. The canalicular bile salt exporting protein is not expressed in patients with  progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. Hepatology 1998;28:498A

22.   Deleuze JF, Jacquemin E, Dubuisson C et als. Defect of multidrug-resistance 3 gene expression in a subtype of progressive familial intrahepatic cholestasis. Hepatology 1996;23:904-908

23.   Emond JC, Whitington PF. Selective surgical management of  progressive familial intrahepatic cholestasis (Byler’s disease). J Pediatr Surg 1995;30:1635-1641

24.   Rebhandl W, Felberbauer FX, Turnbull J et als. Biliary diversion by use of the appendix (cholecystoappendicostomy) in progressive familial intrahepatic cholestasis . J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28:217-219

25.   Jacquemin E, Setchell KDR, O’Connell NC. A new cause of progressive intrahepatic cholestasis: 3¢-Hidroxi-C27-steroid dehydrogenase / isomerase deficiency. J Pediatr 1994;125:379-384

 

 

EXTRAHEPÁTICAS

INTRAHEPÁTICAS

INTRAHEPÁTICAS

 

 

AVBEH

 

Fibrosis hepática congénita

 

Fructosemia

Quiste de colédoco

Enfermedad de Caroli

E. Wolman

Síndrome de bilis espesa

Síndrome de Alagille

E. Niemann-Pick

Anomalías unión colédoco-pancreática

Escasez ductular no sindrómica

E. Gaucher

Perforación espontánea vías biliares

Síndrome de hepatitis neonatal

Glucogenosis III/IV

Obstrucciones intrínsecas-extrínsecas

Hepatitis viral

Déficit alfa 1 antitripsina

Colangitis esclerosante neonatal

Hepatitis bacteriana

FQP

 

Otras hepatitis

Hipotiroidismo

 

PFIC

Hipopituitarismo

 

Sd Zellweger

Sd de Down

 

Sd Aagenaes

Trisomía E

 

BRIC

Nutrición Parenteral

 

Tirosinemia

Sepsis

 

Galactosemia

Alteraciones primarias de la síntesis de ácidos biliares

 

Tabla 1. Causas de colestasis en el niño

 

 

SANGRE

SANGRE

ORINA

Hemograma

Función tiroidea

Aminoácidos

Ferritina  /  TIBC

Cortisol

Äcidos orgánicos

AST / ALT /  GGT / LDH /

5’nucleotidasa

Nivel-genotipo

alfa 1 antitripsina

Substancias reductoras

BbT / Bb D / F. Alcalinas

Nivel galactosa 1 fosfato uridiltransferasa

Succinilacetona

Act. Protrombina / Colinesterasa

Electrolitos en sudor

Metabolitos ácidos biliares

Proteinograma

Cariotipo

Cultivos

Inmunoglobulinas

Serología virus hepatitis

 

Äcidos biliares totales

Serología TORCH / LUES

 

Colesterol / TGD

Cultivos

 

Aminoácidos

Alfa-fetoproteína

 

 

 

 

 

Tabla 2. Evaluación stándard de la colestasis

 

 

 

 

Proteína defectiva  gen

Función

Lugar de expresión

Nomenclatura

FIC 1

Desconocida

Difusa

Enfermedad de Byler

 

 

 

Síndrome de Byler

 

 

 

PFIC 1

 

 

 

BRIC

SPGP

Transporte ácidos biliares

ATP-dependiente

Canalículos hepáticos

 

PFIC 2

MDR 3

Fosfolípido flipasa

Canalículos hepáticos

PFIC 3

JAG 1

Determinación celular

Difusa

Sd. Alagille

3-¢hidroxi-C27-esteroide deshidrogenasa /

isomerasa

Metabolismo

ácidos biliares

Hígado

Deficiencia 3¢-hidroxi-C27-esteroide deshidrogenasa/

isomerasa

 

 

 

 

Tabla 3.  Síndromes colestáticos genéticos: Base genética y nomenclatura (2)

 

Enzima

Localización celular

Características

Tratamiento

 

3 ¢-hidroxi-

C27- esteroide deshidrogenasa /

isomerasa

 

Retículo endoplásmico

 

Hepatitis neonatal severa;

GGT normal;

ácidos biliares séricos bajos;

no prurito

 

UDCA;

CDCA;

Ácido cólico+CDCA+UDCA

@4 -3-oxosteroide

5 ¢-reductasa

Citoplasma

Colestasis severa; coagulopatía;

ácidos biliares séricos elevados

UDCA+ ácido cólico

24,25-dihidroxi-colanoico

Retículo endoplásmico

Hepatitis severa a células gigantes;

GGT normal;

colesterol elevado; ácidos biliares séricos bajos

CDCA+ácido cólico

C27-hidroxilasa

Mitocondria

Xantomatosis Cerebrotendinosa: no enfermedad hepática

 

             ___

  UDCA= ácido ursodeoxicólico;  CDCA= ácido quenodeoxicólico

Tabla 4. Alteraciones primarias de la síntesis de ácidos biliares(1)

 

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