ESTUDIOS GENÉTICOS EN EL RETRASO MENTAL: ¿CÓMO REALIZARLOS?

 

 

Dr. Antonio Pérez Aytés1,2

 

Servicio de Neonatología, Hospital Infantil LaFe1 y Unidad de Genética Clínica y Dismorfología, Clínica AVirgen del Consuelo@2.Valencia

 

 

 


 Los recientes avances de la genética molecular nos están permitiendo diagnosticar cada vez mayor número de pacientes con retraso mental que hasta ahora permanecían en el amplio grupo de Aretraso mental de causa desconocida ó idiopática@. No obstante se ha creado en la población general, y también entre los profesionales sanitarios, un exceso de expectativas sobre los estudios genéticos, y en muchas ocasiones se tiene la errónea idea de que con un análisis genético simple se llegará al diagnóstico en prácticamente todos los casos. Es importante conocer, y esto debemos transmitírselo a los padres, que hoy día, a pesar de todas las pruebas genéticas y la tecnología disponibles, en alrededor de un 40 % de casos con retraso mental nunca se llega a determinar la causa del mismo  (1,2)

 El Dr. Galán nos ha hablado de cuándo realizar estas pruebas. Hemos realizado ya una evaluación clínica completa del paciente y nos planteamos realizar estudios genéticos.

 

 PRUEBAS GENÉTICAS A CONSIDERAR:

1) CARIOTIPO.-

 Hoy día está ya bastante establecido que se debe realizar de forma sistemática en todo niño con retraso mental de causa no aclarada (1). El cariotipo debe realizarse con un nivel de estudio de al menos 500 bandas. La doctrina tradicional siempre había sido que el cariotipo era realmente rentable en los casos de retraso mental que presentaran anomalías dismórficas en su fenotipo, aunque fueran anomalías menores. Sin embargo, las técnicas de bandas actuales están permitiendo  identificar pequeñas anomalías cromosómicas en pacientes con retraso mental sin anomalías llamativas en su fenotipo. Curry y col (1) en un estudio sobre 150 niños con retraso mental encontraron alteraciones cromosómicas en 4 casos que habían sido evaluados por genetistas clínicos como Ano dismórficos@. Se calcula que con el estudio cromosómico podremos diagnosticar alrededor del 2% de casos de retraso mental (3)

 Un dato a tener en cuenta es que pacientes con retraso mental de cierta edad,  jóvenes ó adultos, pueden tener un cariotipo normal realizado en sus primeros años de vida con técnicas antiguas de citogenética (1). En estos casos debería repetirse el estudio cromosómico con las técnicas actuales de alta resolución. La repetición del estudio estaría especialmente indicada si aparece un nuevo caso de retraso mental en algún familiar cercano.

 Si el paciente presenta hemihiperplasia y/ó zonas de hipo/hiperpigmentación en piel, además del cariotipo en linfocitos de sangre periférica deberá realizarse biopsia de piel y hacer cariotipo en fibroblastos cultivados, ya que únicamente en esos tejidos se encuentra muchas veces la anomalía cromosómica, pues muchos de ellos son consecuencia de mosaicismo somático (3). La biopsia deberá hacerse en la piel de la zona de hiperplasia ó de la zona hipo/hiperpigmentada (3, 4).

 La presencia de una anomalía cromosómica en un caso de retraso mental obligará a remitir a los padres a un servicio de Genética. Si exceptuamos el síndrome de Down, en muchos casos se tratará de anomalías cromosómicas poco frecuentes, en ocasiones producto de traslocaciones que pueden ser de origen familiar, ó eventualmente anomalías estructurales con posibilidad de estar presentes en forma de mosaicismo en alguno de los padres. Todo esto evidentemente tendrá importantes implicaciones en el asesoramiento genético a la familia.

 

2) ESTUDIO MOLECULAR X-FRÁGIL (FRAXA-FRAXE).-

 

 El síndrome X-frágil se estima que es la causa más frecuente de retraso mental hereditario (6). Se ha calculado que entre 1/1000 a 1/4000 varones presentan retraso mental debido a la mutación del X-frágil (7), y alrededor del 35% de mujeres portadoras del X-frágil van a tener cierto grado de retraso mental (8). El gen, denominado FMR-1 (FRAXA), está localizado en  xq27.3 y la mutación es una repetición del trinucleótido CGG (6). Los individuos con 60-200 repeticiones CGG se considera que tienen la pre-mutación y en general no están afectados, cuando las repeticiones CGG son mayores de 200 se presenta el síndrome X-frágil y hay retraso mental (9). En una zona un poco inferior del cromosoma X , en concreto la zona Xq28, está localizado otro gen X-frágil, el FMR-2 (FRAXE) que también puede presentar aumento en las repeticiones CGG. Aunque actualmente en muchos centros el estudio de X-frágil comprende ambos genes (2), en otros el estudio rutinario se refiere únicamente al FMR-1 que es el más frecuente.

 Aunque el síndrome X-frágil presenta un fenotipo característico (Tabla I) y puede  sospecharse sobre bases clínicas, se ha postulado que el estudio de la mutación X-frágil debería realizarse  de forma rutinaria en todo caso de retraso mental de causa no aclarada (2) especialmente si se trata de varones.  Sin embargo el estudio de X-frágil, realizado de forma sistemática en casos de retraso mental es positivo en únicamente un  2-3% de casos según las distintas series (Giangreco, otros ...). Esto ha llevado a la realización de protocolos de evaluación clínica para seleccionar los casos y obtener un menor número de resultados negativos (Tabla II). Debemos tener en cuenta, y esto es una situación que se da en todos los países del mundo, que los laboratorios de genética están sometidos a una gran sobrecarga de trabajo ya que la demanda de pruebas genéticas aumenta de forma imparable y además las limitaciones presupuestarias son importantes. Ante un caso de retraso mental de causa no aclarada parece que los dos signos clínicos más discriminatorios para X-frágil van a ser el macroorquidismo y la conducta autista (1).  A pesar de estos esfuerzos para mejorar el porcentaje de estudios positivos la tendencia en la práctica es realizar screening de X-frágil en todos los casos de retraso mental de causa desconocida (2) siempre de forma paralela al cariotipo de alta resolución. 

 

 

3) ESTUDIOS DE GENETICA MOLECULAR EN SÍNDROMES DE MICRODELECION QUE PUEDEN PRESENTARSE EN LA CLINICA COMO RETRASO MENTAL

 

 Por lo general los síndromes de microdeleción que cursan con retraso mental van a presentar un fenotipo bastante característico y con frecuencia asocian malformaciones estructurales que nos harán sospechar el diagnóstico, con lo cual las pruebas genéticas pueden hacerse de una forma más dirigida. No obstante los signos clínicos son  variables en la mayoría de ellos y no siempre permiten la sospecha clínica, por lo que algunos casos se nos pueden presentar como Aretraso mental con anomalías dismórficas@.   

 

 Síndromes de microdeleción más frecuentes con estudios genéticos ya disponibles en la mayoría de laboratorios de genética españoles:

 

          - S. de Prader-Willi: Aunque el fenotipo es conocido y existen criterios diagnóstico consensuados (13), el diagnóstico clínico es a veces difícil pues en ocasiones los signos clínicos son sutiles ó van cambiando con la edad (13). Un 70-80 % de casos se deben a una deleción intersticial de origen paterno en el cromosoma 15q11-13 y se pueden diagnosticar con la técnica de hibridación in-situ con fluorescencia (FISH), el resto serán principalmente debidos a disomía uniparental de origen materno (presencia de dos cromosomas 15 de origen materno) y se detectarán mediante análisis de metilación ya que en estos casos el FISH es negativo pues no existe deleción (14,15). 

 Actualmente se tiene un alto índice de sospecha de s. Prader-Willi en todo niño/a con obesidad y retraso mental, sin embargo se ha descrito un fenotipo similar en algunos casos de X-frágil (16) por lo que en casos de sospecha de s. Prader-Willi con estudio genético negativo es aconsejable realizar estudio  para X-frágil, sobre todo si el fenotipo del paciente, a parte de la obesidad y el retraso mental, es bastante inespecífico.

 

- S. de Angelman: El fenotipo es muy característico con presencia de retraso mental, forma de caminar Aen marioneta@, accesos de risa, convulsiones, facies típica (17). Es también consecuencia de deleción 15q11-13 pero en este caso la delecion es en el cromosoma 15 de origen materno (70% de casos) y el resto se deberán fundamentalmente a disomía de origen paterno ó alteraciones de la impronta (18). En el primer caso se pueden diagnosticar por FISH y en los restantes será necesario realizar estudios de metilación (18).    

 

- Síndrome de la delección 22q11 (CATCH 22): Presentan rasgos faciales especiales y la malformación que suele dominar el fenotipo es la cardiopatía congénita por lo que el diagnóstico de sospecha se hace en muchos casos a partir de los síntomas cardíacos (19). No obstante hasta un 16% de casos pueden presentarse como retraso en los hitos del desarrollo/retraso mental (20). La deleción en cromosoma 22q11 se diagnostica en casi todos los laboratorios mediante técnica de FISH.  

 

- S. de Williams-Beuren: Las anomalías cardíacas en este síndrome son frecuentes (75%) y en general muy específicas (estenosis aórtica supravalvular), esto hace que en muchos casos se indique el estudio genético desde la consulta del cardiólogo infantil pues además presentan unos rasgos faciales y un perfil de personalidad muy característicos  (21). Sin embargo, al igual que en la deleción 22q11, pueden acudir a la consulta del pediatra con el retraso mental como manifestación principal. En este síndrome la deleción se localiza en cromosoma 7q11.23 y el método diagnóstico más utilizado es también la técnica de FISH (21)    

 

 

4) ESTUDIO DE ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS ASUTILES@ ó ACRÍPTICAS@ (TRASLOCACIONES TELOMÉRICAS)

 

 El estudio de traslocaciones y deleciones mínimas que afectan a las bandas distales de los cromosomas (telómeros) ha abierto un campo muy novedoso y tremendamente prometedor en el estudio del retraso mental (22). Los telómeros son una zona del genoma humano con alta concentración de genes y por tanto pequeñas alteraciones en esa zona podrían afectar a genes candidatos para síndromes con retraso mental. La mayoría de estas anomalías teloméricas son indetectables para la citogenética convencional, de ahí el nombre de Acrípticas@ ó Asutiles@ (22),  ya que el tamaño y patrón de bandas de estas regiones cromosómicas es muy similar y no se pueden distinguir en el caso de una traslocación, o bien el tamaño de la anomalía es tan pequeño que supera el límite de resolución de  las actuales técnicas de bandas (23).

 Estas alteraciones se estudian con técnica de FISH, a base de multisondas mediante las cuales se  examinan todos los telómeros (22). En el estudio más amplio realizado hasta ahora (22), se examinaron 284 niños con retraso mental moderado-severo y 182 con retraso leve, todos sin diagnóstico específico y con estudio cromosómico convencional normal.  En 21 casos (7.4%) de retraso moderado-grave encontraron traslocaciones crípticas que podían explicar el cuadro de retraso mental. Sólo en 1 caso (0.5%) de retraso leve encontraron anomalía cromosómica. En 10 casos la traslocación era familiar y en 9 de ellos había otros miembros de la familia con retraso mental que también presentaban la traslocación telomérica Acríptica@. Las conclusiones de estos autores son enormemente interesantes ya que sugieren que estas anomalías cromosómicas Asutiles@ ó Acrípticas@ podrían ser la segunda causa más frecuente de retraso mental después del síndrome de Down (22).

 A la luz de la experiencia actual debería valorarse la realización de un estudio con sondas subteloméricas en todo caso de retraso mental moderado-severo de causa desconocida, que presente anomalías dismórficas en el examen clínico ó que tenga otros familiares con retraso mental aunque el fenotipo de estos familiares sea diferente al probando ya que la traslocación puede segregarse de diferentes formas y dar lugar por tanto a fenotipos diferentes (24). Hay varios laboratorios en España  que han iniciado ya este tipo de estudios y en el último Congreso Nacional de Genética Humana celebrado en Valencia algunos grupos presentaron sus resultados (25)


 

Como resumen final el siguiente algoritmo creemos que puede ser de utilidad para valorar la realización de pruebas genéticas en el retraso mental:

 

 

ALGORITMO PARA LA EVALUACIÓN DE ESTUDIOS GENÉTICOS EN EL RETRASO MENTAL

 

 

ANAMNESIS

+

EXPLORACIÓN FÍSICA

+

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

(estudio metabólico básico, TAC/RNM cerebral ...)

+

CARIOTIPO

(estudio mínimo 500 bandas)

 

 

 

CROMOSOMOPATÍA                                                   CARIOTIPO NORMAL

 

 

 

 

                                            Fenotipo encuadrable en algún                 Fenotipo con anomalías leves ó

                                               síndrome de microdelecion                                       inespecíficas

 

 

                                                                              

                                                     

                               )s. W-B?      )del 22q11?     )s.A?     )s.P-W?                     Estudio de  X-Frágil

 

 

 

                               

                                  Estudio específico (FISH, test metilación)                 Estudio +            Estudio -

 

 

 

                                               Estudio +                    Estudio -                             Valorar estudio con

                                                                                                                                      sondas subteloméricas

                                                                                                                                      (traslocaciones crípticas)

                                                                                                                                                     

 

 

- Planificar guía anticipatoria de problemas de salud

- Manejo multidisciplinario coordinado

- Información sobre historia natural del síndrome

- Asesoramiento genético/reproductor                                         

 

 

* s.W-B: síndrome de Williams-Beuren; s.A: s. de Angelman; s. P-W: s. de Prader-Willi

   

 

TABLA I

 

Fenotipo clínico característico del X-fragil

Modificado de Tarleton y Saul (10), y Simko y col. (11)

 

 

PREPUBERAL:

   - Retraso en los hitos del desarrollo: sedestación 10 meses, deambulación 20-21 meses (Con frecuencia caminan Ade puntillas@), importante retraso en el lenguaje

   - Déficit de aprendizaje

   - Alteraciones de conducta: Hiperactividad, rabietas, conducta Aautista@, umbral de atención corto, pobre coordinación motora gruesa, rehuye contacto visual, movimientos anómalos de manos, chupa ó se lleva a la boca objetos a edades ya impropias.

   - Craneofacial: Orejas amplias y protruyentes, mandíbula prominente, paladar ojival, puente nasal aplanado, macrocefalia ó macrocefalia relativa

 

POSTPUBERAL:

  - Retraso mental

  - Craneofacial: Cara alargada, mandíbula prominente, orejas grandes, frente prominente

  - Macro-orquidismo

 

OTRAS ANOMALIAS:

 - Oftalmológicas: Estrabismo

 - Ortopédicas: Hiperextensibilidad, pies planos

 - Cardíacas: Prolapso de vávula mitral

 - Dermatológicas: Piel lisa y blanda

 

 

 


TABLA II

 

Protocolo para screening de X-frágil en población infantil  

Giangreco y col. (12)

 

 

 

 

0 puntos

 

1 punto

 

2 puntos

 

 Retraso mental

 

CI>85

 

CI 70-85

 

CI <70

 

 H0 familiar

 

Ninguna

 

Mujer en la familia con trastorno psiquiátrico

 

Retraso mental ligado-X en familia materna

 

 Facies elongada

 

NO

 

Posible

 

Presente

 

 Orejas grandes

 

NO

 

Posible

 

Presente

 

 Déficit atención- hiperactividad

 

NO

 

Posible

 

Presente

 

 Conducta autista:

  - Actitud defensiva al tacto (AAversion a tocar@)

 - Lenguaje perseverativo

 - Palmoteo de manos

 - Pobre contacto visual

 

NO

 

 Al menos un patrón de conducta presente

 

 Más de un patrón de conducta presente

 

 * Si 5 ó más puntos hacer estudio FRAXA, tanto a niños como a niñas (En la experiencia de Giangreco y col. con este test se eliminarían un 60% de estudios negativos)

 


 

BIBLIOGRAFÍA.-

 

1.- Curry CJ, Stevenson RE, Aughton D, Byrne J, Carey JC, Cassidy, Cunnif C, GrahamJM, Jones MC, Kaback MM, Moeschler J, Schaefer GB, Schwartz S, Tarleton J, Opitz J. Evaluation of mental retardation: Recommendations of a consensus conference. Am J Med Genet 1997; 72:468-77

 

2.- Battaglia A, Bianchini E, Carey JC. Diagnostic yield of the comprehensive assesment of developmental delay/mental retardation in an Institute of Child Neuropsychiatry. Am J Med Genet 1999; 82:60-6

 

3.- Graham SM, Selikowitz M. Chromosome testing in children with developmental delay in whom the etiology is not evident clinically. J Pediatr Child Health 1993;29:360-2

 

4.- Donnai D, Read AP, McKeown C, Andrews T. Hypomelanosis of Ito: A manifestation of mosaicism or chimerism. J Med Genet 1998; 25:809-18

 

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8.- Hagerman RJ, Jackson J, Amiri K, Silverman AC, O´Connor R, Sobesky W. Girls with fragile X syndrome: Physical and neurocognitive status and outcome. Pediatrics 1992;89:395-400

 

9.- Shapiro LR. Fraxa and Fraxe:To test or not to test? J Pediatr 1998; 132:762-4

 

10.- Tarleton JC, Saul RA. Molecular genetic advances in fragil X syndrome. J Pediatr 1993;122:169-185

 

11.- Simko A, Horstein L, Soukup S, Bagamery N. Fragile X syndrome: Recognition in young children. Pediatrics 1989;547-52

 

12.- Giangreco CA, Steele MW, Aston CE, Cummins JH, Wenger SL. A simplified six item checklist for screening for fragile X syndrome in the pediatric population. J Pediatr 1996;129:611-4

 

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19.- Del Campo Casanelles M, Pérez Rodríguez J, García Guereta L, Delicado A, Quero Jiménez J. CATCH-22: Implicaciones actuales de la microdeleción en 22q11. An Esp Pediatr 1996; 45:341-5

 

20.- Vantrappen G, Devriendt K, Swillen A, Rommel N, Vogels A, Eyskens B, Fryns J-P. Presenting symptoms, clinical features and anthropometric data in 126 patients with the velo cardio-facial syndrome. Presentado en el: Velo-Cardio-Facial syndrome (del 22q11) Meeting.  5-6 Septiembre 1998, Estrasburgo.

 

21.-  Pérez Jurado L. Síndrome de Williams, del fenotipo al genotipo. An Esp Pediat 1997; 47:212-15

 

22- Knigth SJL, Regan R, Nicod A, Horsley SW, Kearny L, Homfray T, Winter Rm, Bolton P, Flint J. Subtle chromosomal rearrangements in children with unexplained mental retardation. Lancet 1999; 354:1676-81

 

23.- Ghaffari SR, Boyd E, Tolmie JL, Crow YJ, Trainer AH, Connor JM. A new startegy for cryptic telomeric translocation screening in patients with idiopathic mental retardation. J Med Genet 1998; 35:225-33

 

24.- Hamerton JL, Stranc L.  Defining the chromosomal basis of mental handicap. Lancet  1999; 354:1659-60

 

25.- López I, Martínez MC, Guillén E, Gabarrón J. Detección de anomalías cromosómicas crípticas con sondas teloméricas. Prog Diag Prenat 1999;11:231

 

 

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